1、 简介
转化生长因子-β（TGF-β）为分泌多肽生长因子家族的原型分子[1]，其家族由哺乳动物的33个基因编码，通过调控细胞增殖、分化、迁移及凋亡过程，以参与机体稳态调节[2-4]。根据不同的结构和功能特征，可分为两大亚群，经典的TGF-β亚家族（包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、激活素A/B、Nodal及AMH等）以及骨形态发生蛋白（BMP）亚家族（包括各种生长分化因子GDFs等）[5]。
TGF-β1是TGF-β超家族中最具特征的亚型，其中在免疫细胞中表达最丰富、最广泛，是一种有效的纤维化细胞因子，可在几乎所有细胞中合成[6-7]。人TGF-β1的基因定位于染色体19q3，含有7个外显子，所编码的前体分子C端有9个保守的Cys，人和小鼠的TGF-β1的同源性高达99%，表明在不同种属中TGF-β1都具有重要的生物学功能[8-10]。不同物种TGF-β1蛋白的氨基酸序列非常稳定，无论是在人体内还是在动物体内，其功能都是相似的。TGF-β1是许多生物过程的关键调节因子，包括细胞和组织分化、血管生成、伤口愈合和免疫稳态[11-13]。
2、功能或作用机制
TGF-β1的激活
TGF-β1蛋白的体内合成为典型的前体蛋白加工模式，翻译产物通过信号肽进行引导并分泌表达，TGF-β1前体蛋白转运至高尔基体后，由前蛋白转化酶Furin特异性识别，并将其裂解成LAP和C端活性结构区域，两者进而产生特异性非共价稳定结合，并分泌至细胞外基质。此时结合物呈无活性状态。于整合素与LAP结合的作用下，进而释放TGF-β1，并触发后续信号级联反应[14-15]。
经典TGF-β/Smad信号转导
TGF-β的经典信号通路主要为受体依赖性R-Smad磷酸化的分子级联反应。该信号转导系统根据受体类型可分为：TGF-β1/2/3通路以及BMP通路。TGF-β1/2/3与BMP信号来源分别特异性激活Smad2/3和Smad1/5/8信号轴。其中TGF-β1/2/3激活典型的TGF-β通路受体，受体系统包含功能特化的三类跨膜蛋白：具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的Ⅰ型受体（TβRⅠ/ALK5）、Ⅱ型受体（TβRⅡ）和Ⅲ型受体（TβRⅢ/betalycan）。经典TGF-β信号传导中，配体首先通过结构特异性识别与TβRⅡ结合，诱导受体寡聚化并招募TβRⅠ形成异源四聚体复合物。TβRⅡ通过跨膜磷酸化级联激活TβRⅠ的激酶结构域，进而催化Smad2/3末端基序的丝氨酸残基双磷酸化。这一翻译后修饰触发R-Smad的构象重排，使其脱离受体复合物并与SDTFs、LDTFs、Smad4及CoF等因子于细胞核内形成多聚体转运复合体，进而调节靶基因表达。TGF-β调控多种基因表达，从而引发细胞分化、凋亡、上皮-间质转化(EMT)以及免疫调节等生物学过程[17-18]。
3、临床应用
1）创伤愈合
TGF-β1通过促进成纤维细胞的趋化，产生胶原纤维和细胞外基质，减少胶原酶的合成，增加金属蛋白酶抑制物TIMPs的产生，从而减少伤口中的酶解作用，促进细胞的增殖、迁移、分化，加速肉芽组织的形成，促进伤口愈合[19]。
2）腹膜纤维化
TGF-β1可致E-钙黏蛋白的基因和蛋白表达均下降，同时TGF-β1能上调α-SMA和CollagenI的表达，导致细胞间的黏附减弱，细胞运动迁移能力提高，并且向肌成纤维细胞转分化，可使细胞外基质过表达[20]。
3）心室重构
抑制成纤维细胞中c-Abl、血小板衍生生长因子受体-β及TGF-β1途径的磷酸化，而显著减少了SHR心脏中I型和III型胶原mRNA的表达，减轻心室重构并改善SHR模型左室舒张功能障碍，同时不产生降血压效果[21]。
4、相关产品
参考文献
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